多细胞生物体系，举例咱们的大脑，领有约860亿个神经元，朝上100万亿个突触贯穿，结构高度复杂。要在这种生物体系中搭建具有细胞特异性的生物界面，念念必极具挑战。
通过近几十年的尽力，科学家们已然将生物电子建筑尺寸收缩到了纳米级别，并不休升迁制造工艺，但现在针对大脑的建筑只可终了与几百个细胞的贯穿，且不具备细胞特异性。
此前，有盘问者开拓出了一种循序，在无缺生物体内剪辑活细胞，使其原位变成特定神志和功能的东说念主造结构。也有盘问标明，导电团聚物不错通过电化学反映在活体细胞上合成，或在具有自然氧化环境、氧化酶的生物组织中合成。但这些循序齐没法终了细胞特异性这一要道见识。
发现这个问题后，鲍哲南莳植、卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth）莳植团队迈出了要道性的第一步。他们开拓了一种基因靶向化学拼装循序（GTCA），诳骗细胞特异的基因抒发谱，在特定类型神经元细胞外膜名义抒发抗坏血酸过氧化物酶（APEX2）或辣根过氧化物酶（HRP）看成催化剂，激勉过氧化氢（H2O2）介导的具有导电特色或绝缘特色的团聚物在活神经元原位合成。
图1：在特定类型活神经元细胞外膜名义原位合成团聚物战略
尽管这种循序取得了初步生效，但主要问题在于服从不高。大部分催化酶游弋在细胞质中，而不是深广抒发在神经元细胞外膜名义。盘问团队濒临的纷乱挑战是若何将酶安置在正确的位置，即神经元细胞外膜名义。
【编者注】
诳骗细胞外空间看成反映中心主要有以下几点原因：
（1）较大分子的反映前体或材料难以透度日细胞的无缺细胞膜，因此，定位于细胞外膜的酶不及，可能导致化学反映多聚物产量低；
（2）在细胞外空间加多催化反映的酶，不错裁汰激勉反映所需条款的阈值，举例过氧化氢（H2O2）浓度，升迁生物相容性；
www.kingofbetszone.com（3）在细胞内发生团聚反映可能具有细胞毒性，诱导细胞凋一火。
为了处理需要催化酶在细胞外膜最深广定位的费劲，盘问构成员张安琪念念到，何不诳骗“膜卵白从细胞质中产生，被有用分类和包装后，最终运载到细胞膜”这一大家熟知的自然细胞机制，就像是给归巢的信鸽腿上拴上信纸那样，寻找一种不错有用搭载催化酶定位于细胞外膜的卵白质。
耗时一年半，筛选了朝上50种组合方式后，她尝试了一种存在于免疫系统T细胞名义的卵白CD2。规模带来了出东说念主预念念的惊喜：CD2既有用又耐受，不仅生效招引催化酶深广定位于细胞外膜，还能生效招引其他几种她正在剪辑的卵白。
基于此，盘问组开拓了新一代基因靶向化学拼装循序（next-generation GTCA），诳骗CD2卵白的细胞膜锚定功能，采集基因工程，在特定类型的神经元细胞外膜抒发催化酶，介导神经元外膜名义多聚物的原位合成。该盘问后果于本年8月发表在驰名杂志Science Advances上。
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图2：《通过基因靶向化学拼装循序在活神经元细胞外膜名义合成团聚物》 图源：Science Advances
针对新一代基因靶向化学拼装循序，张安琪领先考据了这套循序中催化酶的膜定位和氧化反映活性：通过免疫荧光染色，使用去垢剂通透细胞，染色定位于细胞膜和淹留在细胞中的酶总额；或不使用去垢剂通透细胞，仅染色定位于细胞膜上的酶，比拟两种情况下的荧光强度，说明CD2卵白或然强有劲地招引催化酶锚定到神经元膜名义，何况发现HRP的抒发量举座大于APEX2。诳骗荧光和明场显微成像，说明了多聚反映发生后，仅HRP抒发的神经元膜名义发生多聚物的原位合成。
主演周迅在微博转发了相关物料，直接喊出：“谁敢动他！”，另一位主演黄渤则表现“看我不弄他！”两个人隔空喊口号吸引不少网友留言。
图3：考据催化酶的神经元细胞外膜定位和氧化反映活性 图源：论文
除了考据新循序的功能性和服从，其生物相容性也需要很是激情，即反映发生后，神经元活性不可受影响。于是，盘问者诳骗溴乙啡锭二聚体（EthD-1），一种只染色厌世细胞细胞核的红色荧光染料，指征团聚反映发生后的厌世细胞，发现HRP阳性的细胞莫得和厌世细胞染料共定位，标明这种原位合成团聚物的循序莫得细胞毒性，具有精采无比的生物相容性。
图4：团聚反映发生后，HRP阳性细胞不与死细胞共定位 图源：论文
网球巨星费德勒近期因在皇冠体育上频繁下注而引起了质疑，对此他发表了一份道歉声明。有了CD2卵白这个或然锚定细胞膜的主力军，基因靶向化学拼装的循序就能膨大出很多新的玩法。比如，将过氧化物酶换成一种光敏锐的催化酶，在基因工程范式下，不错终了一种独到的功能：当有光刺激时，抒发这种光敏催化酶的特定类型神经元就不错在细胞外膜名义合成导电或绝缘团聚物，就像是用光束在大脑中“绘图”电极相同。
图5：感光催化酶介导的基因靶向化学拼装循序 图源：论文
另外，盘问者还尝试用这套系统在神经元名义富集事前合成的材料，举例纳米金颗粒。将纳米金颗粒与生物素贯穿，在特定神经元抒发链霉亲和素，CD2卵白招引链霉亲和素在神经元细胞外膜名义定位，与细胞外空间的生物素邻接，使得纳米金颗粒富集在特定神经元。
图6：链霉亲和素与生物素邻接介导预制金颗粒在特定神经元名义富集
新一代基因靶向化学拼装循序无疑让盘问东说念主员十分激动。将来，CD2卵白可能用于构建微创型脑机接口，同期，若是CD2卵白或然把多样剪辑后的卵白质招引到细胞膜上，那么对其他科学家的盘问也存在纷乱的科研价值。这套循序执行上是在细胞膜上搭建生物平台，为各种材料的创建提供基础。
英国菠菜投注平台蒙特卡罗大赌场值得一提的是，本盘问的主要庄重东说念主是张安琪博士，她在10年前被誉为“门萨女神”“哈佛全奖学者”。如今，她加入斯坦福大学化学工程莳植鲍哲南的实验室，并师从生物工程及神经病学和行为科学莳植卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth），潜心干涉脑科学科研责任，为脑机接口时刻的鼓励作念出孝敬。针对这项盘问的报说念也取得由斯坦福大学可衣服电子建筑倡议（eWEAR）发起，由eWEAR行业定约决策成员汜博集团及天桥脑科学盘问院（TCCI®）资助落地的eWEAR-TCCI科学写稿奖。
原始论文：
Anqi Zhang et al.,Genetically targeted chemical assembly of polymers specifically localized extracellularly to surface membranes of living neurons.Sci. Adv.9,eadi1870(2023).DOI:10.1126/sciadv.adi1870
# 对于盘问者
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张安琪是斯坦福大学鲍哲南实验室和迪赛罗斯实验室的博士后盘问员以及本论文的第一作家。斯坦福大学的其他合著者包括：化学博士生 Kang Yong Loh；迪赛罗斯实验室的盘问助理兼实验室司理 Chandan S. Kadur 和 Charu Ramakrishnan；化学工程博士后 Lukas Michalek；生物工程博士后 Jiayi Dou；鲍振南是 K.K. Lee 化学工程莳植，同期亦然斯坦福大学 Bio-X、斯坦福心血管盘问所、妇幼保健盘问所 (MCHRI)、普雷考特动力盘问中心、Sarafan ChEM-H、斯坦福丛林环境盘问所、吴蔡东说念主类推崇定约、吴蔡神经科学盘问院的成员及扎克伯格生物中心的盘问员；卡尔·迪赛罗斯是生物工程系和神经病学与行为科学系的D.H. Chen莳植，霍华德·休斯医学盘问所的盘问员，亦然斯坦福 Bio-X和吴蔡神经科学盘问院的成员。
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皇冠官方网址# 对于eWEAR-TCCI科学写稿奖：
eWEAR-TCCI科学写稿奖是由斯坦福大学可衣服电子建筑倡议（eWEAR）发起，由eWEAR行业定约决策成员汜博集团及天桥脑科学盘问院（TCCI®）资助落地的方法。